食道癌病因尚不明确，但下列因素与食道癌发病有关：
1.亚硝胺 亚硝胺是一种很强的致癌物，广泛分布于人类生活环境中，而且在霉菌的作用下，还可以在人体内合成。现已发现10多种亚硝胺可特异地诱发动物食道癌，具有明显的组织亲和性。在食道癌高发区居民胃液中发现了可诱发动物食道癌的亚硝胺类化合物，并发现不同发病地区和不同性别、年龄组人群胃内亚硝胺的暴露水平与食道癌死亡率水平相一致，呈正相关。
2.真菌感染 在食道癌高发区和低发区的对比研究中发现，食道癌高发区谷物霉菌污染率明显高于低发区。有些真菌能促使亚硝胺及其前体的形成，促进癌肿的发生。
3.缺乏维生素 缺乏维生素A、维生素B2，维生素C以及动物蛋白、新鲜蔬菜、水果摄入不足，是食道癌高发区的一个共同特点。某些微量元素钼、硒、锌、铜、铁和钙在体内及土壤中的含量的变化与食道癌的发生、发展密切相关。
4.食管损伤、食管疾病以及食物的刺激作用 食管损伤及某些食管疾病可以促发食道癌。在腐蚀性食管灼伤和狭窄、食管贲门失弛缓症、食管憩室或反流性食管炎患者中，食道癌的发病率较一般人群为高。流行病学调查发现，食道癌高发地区的居民有进食烫的饮食、饮烈酒、吃大量胡椒、咀嚼槟榔或烟丝的习惯，这些食管黏膜的慢性理化刺激，均可引起局部上皮细胞增生。动物实验证明，弥漫性或局灶性上皮增生可能是食道癌的癌前期病变。
5.遗传因素和基因 食道癌具有家族集聚现象，提示遗传因素在食道癌的发生中起一定作用。细胞遗传学研究发现，在食道癌高发家族中，染色体结构异常者显著增多。食道癌的发生可能涉及多个癌基因的激活和抑癌基因的失活。
6.人类乳头瘤病毒(HPV) 近年分子流行病学的发展，发现HPV具有放大癌基因C -myc和H-ras作用，并能使抑癌基因p53突变失活，说明HPV感染可能在食道癌的发生、发展中发挥着重要作用。
此外，随着医学模式的改变，心理因素的影响在癌症中的作用也越来越受到重视。多数研究表明精神创伤史、情绪忧虑可使食道癌的危险性增加。
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